新版藥典三個微生物相關指導原則與15版相比有這些變化
9203 藥品微生物實驗室質量管理指導原則
9204 微生物鑒定指導原則
9205 藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導原則
說明：2015：為2015版刪除部分 2020：為2020版新增或修改部分
9203 藥品微生物實驗室質量管理指導原則
藥品微生物實驗室質量管理指導原則用于指導藥品微生物檢驗實驗室的質量控制。涉及生物安全的操作，應符合相應國家、行業(yè)、地方的標準和規(guī)定等。藥品微生物實驗室質量管理指導原則包括以下幾個方面：人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、設施和環(huán)境條件、設備、樣品、檢驗方法、污染廢棄物處理、檢測結果質量有效性的保證和檢測過程質量控制、實驗記錄、結果的判斷和檢測報告、文件等。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
微生物實驗室應設置質量負責人、技術管理者、檢驗人員、生物安全責任人、生物安全監(jiān)督員、菌種管理員及相關設備和材料管理員等崗位，可通過一人多崗設置。
▲ 應對策略及注意事項：涉及微生物實驗室崗位職責及培訓，須考慮微生物實驗室需增加相應崗位及人員培訓，微生物實驗室質量負責人的級別及組織架構如何設置需要關注。
應保證所有人員在上崗前接受培訓內容包括勝任工作所必需的設備操作、微生物檢驗技術等方面的培
訓培訓，如無菌操作、培養(yǎng)基制備、消毒、滅菌、注平板、菌落計數(shù)、菌種的轉種、傳代和保藏、潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測、微生物檢查方法和鑒定基本技術等，經(jīng)考核合格后方可上崗。實驗人員應經(jīng)過實驗室生物安全方面的培訓，熟悉生物安全操作知識和消毒滅菌知識，保證自身安全，防止微生物在實驗室內部污染。實驗室應制定所有級別確定實驗人員的持續(xù)培訓的需求，制定繼續(xù)教育計劃，保證知識與技能不斷的更新
▲ 應對策略及注意事項：人員上崗培訓中增加潔凈區(qū)域的微生物監(jiān)測內容實驗室應確定人員具備承擔相應實驗室活動的能力，以及評估偏離影響程度的能力。可通過參加內部質量控制、能力驗證或使用標準菌株等方法實驗室間比對等方式客觀評估檢驗人員的能力，并授權從事相應的實驗室活動，必要時對其進行再培訓并重新評估。
微生物實驗室使用的培養(yǎng)基可按處方配制，也可使用按處方生產(chǎn)的符合規(guī)定的脫水培養(yǎng)基，或直接采用商品化的預制培養(yǎng)基。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
商品化的成品脫水合成培養(yǎng)基或預制培養(yǎng)基除了應附有應設立接收標準，并進行符合性驗收：包括品名、批號、數(shù)量、生產(chǎn)單位、外觀性狀（瓶蓋密封度、內容物有無結塊霉變等）、處方和使用說明外，還應注明、有效期、貯藏條件、適用性檢查試驗生產(chǎn)商提供的質控菌和用途報告和/或其他相關材料（如配方變更）▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
在制備培養(yǎng)基時，應選擇質量符合要求的脫水合成培養(yǎng)基或單獨配方組分進行配制。脫水培養(yǎng)基應附有處方和不應使用說明，配制時應按使用說明上的要求 操作以確保培養(yǎng)基的質量符合要求，結塊、或顏色發(fā)生變化或其他物理性狀明顯改變的脫水合成培養(yǎng)基不得使用。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
為保證培養(yǎng)基質量的穩(wěn)定可靠并符合要求，配制時，脫水合成培養(yǎng)基應按使用說明上的要求操作，自制培養(yǎng)基應按配方準確配制。各脫水培養(yǎng)基或各配方組分應準確稱量，并要求有一定應達到相應的精確度。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
應按照生產(chǎn)商提供或使用者驗證的參數(shù)進行培養(yǎng)基應采用經(jīng)驗證的滅菌程序滅菌。商品化的成品預制培養(yǎng)基必須附有所用滅菌方法的資料。培養(yǎng)基滅菌一般采用濕熱滅菌技術，特殊培養(yǎng)基可采用薄膜過濾除菌等技術。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
絕大多數(shù)的細菌和真菌培養(yǎng)基促生長的質量。滅菌器中培養(yǎng)基的容積和裝載方式也將影響加熱的速度。因此，應根據(jù)滅菌培養(yǎng)基的特性，進行全面的滅菌程序驗證。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
應確定每批培養(yǎng)基滅菌后的 pH 值（冷卻至室溫 25℃測定）。若培養(yǎng)基處方中未列出 pH 值的范圍，除非經(jīng)驗證表明培養(yǎng)基的 pH 值允許的變化范圍很寬，否則，pH 值的范圍不能超過規(guī)定值±0.2。如需滅菌后進行調整，應使用滅菌或除菌的溶液。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
商品化的成品預制培養(yǎng)基標簽上應標有名稱、批號、生產(chǎn)日期、失效期及培養(yǎng)基的有關特性，生產(chǎn)商和使用者應根據(jù)培養(yǎng)基使用說明書上的要求進行貯藏，所采用的貯藏和運輸條件應使成品培養(yǎng)基最低限度的失去水分并提供機械保護。試驗的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關通則附錄中進行選擇
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
用于環(huán)境監(jiān)控的培養(yǎng)基須特別防護，最好要雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌的培養(yǎng)基，那么在使用前應進行 100%的預培養(yǎng)以防止外來的污染物帶到環(huán)境中及避免出現(xiàn)假陽性結果。
▲ 應對策略及注意事項：去掉了自制培養(yǎng)基使用前要100%的預培養(yǎng)的要求，減輕工作量
實驗室應有文件規(guī)定微生物實驗用培養(yǎng)基、原材料及補充添加物的采購、驗收、貯藏、制備、滅菌、質量檢查與使用的全過程，并對培養(yǎng)基的驗收、制備、滅菌、貯藏（包括滅菌后）、質量控制試驗和使用情況等進行記錄，包括培養(yǎng)基名稱，制造商、批號、表觀特性、配制日期和配制 人員的標識、稱量、配制及分裝的體積、pH值、滅菌設備及程序等，按處方配制的培養(yǎng)基記錄還應包括成分名稱及用量。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
實驗用關鍵試劑，在開啟使用和貯藏過程中，應對每批試劑的適用性進行驗證。實驗室應對試劑進行管理控制，保存和記錄相關資料。實驗室應標明配制的所有試劑、試液及溶液的應貼好標簽，標明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效價、貯藏條件、制備日期、有效期及制備人等信息。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
藥品微生物檢驗用的試驗菌來自認可的國內或國外菌種保藏機構的應為有明確來源的標準菌株，或使用與標準菌株所有相關特性等效的可以溯源的商業(yè)派生菌株。標準菌株的應來自認可的國內或國外菌種保藏機構，其復蘇、復壯或培養(yǎng)物的制備應按供應商提供的說明或按已驗證的方法進行。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
工作區(qū)域與辦公區(qū)域應分開。微生物實驗室應專用，并與生產(chǎn)、辦公等其他領域區(qū)域分開尤其是生產(chǎn)領域
▲ 應對策略及注意事項：其他區(qū)域是否包括非微生物檢驗區(qū)域，和第3項關聯(lián)下是否以后會要求微生物實驗室從QC實驗室中獨立劃分出來
微生物實驗室的布局與設計應充分考慮到試驗設備安裝、良好微生物實驗室操作規(guī)范和實驗室安全的要求。以能獲得可靠的檢測結果為重要依據(jù)，且符合所開展微生物檢測活動生物安全等級的需要。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
微生物實驗室應劃分成包括相應的潔凈區(qū)域和活菌操作生物安全控制區(qū)域，同時應根據(jù)實驗目的，在時間或空間上有效分隔不相容的實驗活動，將交叉污染的風險降低到最低。活菌操作生物安全控制區(qū)域應該配備滿足要求的生物安全柜，以避免危害性的生物因子對實驗人員和實驗環(huán)境造成的危害。霉菌試驗要有適當?shù)拇胧┓乐规咦游廴经h(huán)境。對人或環(huán)境有危害的樣品應采取相應的隔離防護措施。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
微生物基因擴增檢測實驗室原則上應設分隔開的工作區(qū)域以防止污染，包括（但不限于）試劑配制與貯存區(qū)、核酸提取區(qū)、核酸擴增區(qū)和擴增產(chǎn)物分析區(qū)。同時，應對上述區(qū)域明確標識。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
一些樣品若需要證明微生物的生長或進一步分析培養(yǎng)物的特性，如再培養(yǎng)、染色、微生物鑒定或其他確定試驗均應在實驗室的活菌操作應在生物安全控制區(qū)域進行。任何出現(xiàn)微生物生長的培養(yǎng)物不得在實驗室無菌潔凈區(qū)域內打開。對染菌的樣品及培養(yǎng)物應有效隔離，以減少假陽性結果的出現(xiàn)。病原微生物的分離鑒定工作應在二級相應級別的生物安全實驗室進行。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
實驗室應對進出潔凈區(qū)域的人和物建立控制程序和標準操作規(guī)程，對可能影響檢驗結果的工作（如潔凈度驗證及監(jiān)測、消毒、清潔維護等）或涉及生物安全的設施和環(huán)境條件的技術要求能夠有效地控制、監(jiān)測并記錄。當條件滿足檢測方法要求方可進行樣品檢測工作。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
為保證儀器設備處于良好工作狀態(tài)，應定期對其進行維護和性能驗證，并保存相關記錄。儀器設備若脫離實驗室或被檢修，恢復使用前應其對其檢查或校準，以保證重新確認其性能符合要求。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
天平和標準砝碼應定期進行校準，天平使用過程應采用標準砝碼進行校準。每次使用完后應及時清潔，必要時用非腐蝕消毒劑進行消毒。微生物實驗室對容量測定設備如自動分配儀、移液槍、移液管等應進行檢定，以確保儀器準確度。標有各種使用體積的儀器需要對使用時的體積進行精密度的檢查，并且還要測定其重現(xiàn)性。對于一次性使用的容量設備，實驗室應該從公認的和具有相關質量保證系統(tǒng)
的公司購買。對儀器適用性進行初次驗證后，要對其精密度隨時進行檢查。必要時應該對每批定容設備進行適用性檢查。
▲ 應對策略及注意事項：減少工作量
滅菌設備的滅菌效果應滿足使用要求。應使用多種傳感器（如：溫度、壓力等）監(jiān)控滅菌過程。對實際應用的滅菌條件和裝載狀態(tài)需定期進行性能驗證，經(jīng)過維修或工藝變化等可能對滅菌效果產(chǎn)生影響時，應重新驗證。應定期使用生物指示劑檢查滅菌設備的效果并記錄，指示劑應放在不易達到滅菌的部位。日常監(jiān)控可以采用物理或化學方式進行。非簡單壓力容器操作人員需持有特種作業(yè)人員證書。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
應由有資質專業(yè)技能的人員進行生物安全柜、層流超凈工作臺及高效過濾器的安裝與更換，要按照確認的方法進行現(xiàn)場生物和物理的檢測，并定期進行再驗證。
▲ 應對策略及注意事項：從官方認可向企業(yè)培訓傾斜
懸浮粒子計數(shù)器、浮游菌采樣器應定期進行校準；pH 計、傳導計天平和其它類似儀器的性能應定期或在每次使用前確認；
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
試驗樣品的采集，應遵循隨機抽樣的原則，并由經(jīng)過培訓的人員在受控條件下進行抽樣。如有可能，，如需無菌抽樣，應采用無菌操作技術，并在具有無菌條件的特定抽樣區(qū)域中進行。抽樣時，須采用無菌操作技術進行取樣，防止樣品受到微生物的污染而導致假陽性的結果環(huán)境應監(jiān)測并記錄，同時還需記錄采樣時間。抽樣的任何消毒過程（如抽樣點的消毒）不能影響樣品中微生物的檢出。所抽樣的容器應貼有唯一性的品應有清晰標識，注明避免樣品混淆和誤用。標識應包括樣品名稱、批號、抽樣日期、采樣容器、抽樣人等。抽樣應由經(jīng)過培訓的人員使用無菌設備在無菌條件下進 行無菌操作。抽樣環(huán)境狀況應監(jiān)測并記錄，同時還需記錄采樣時間信息，使標識安全可見并可追溯。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
樣品的任何異常狀況在檢驗報告中應有說明。實驗室應按照書面管理程序對樣品進行保留和處置。如果實驗用的是已知被污染的樣品，應該在丟棄前進行滅菌應經(jīng)過無害化處理。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
藥典方法或其他相關標準中規(guī)定的方法是經(jīng)過驗證的，當進行在引入檢測之前，實驗室應證實能夠正確地運用這些方法。樣品檢驗時，應所采用的方法應經(jīng)適用性確認。當發(fā)布機構修訂了標準方法，應在所需的程度上重新進行方法適用性確認。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
實驗室應有妥善處理廢棄樣品、過期(或失效)培養(yǎng)基和有害廢棄物的設施和制度，旨在減少檢查環(huán)境和材料的污染。污染廢棄物的管理應符合國家和地方法規(guī)的要求，并應交由當?shù)丨h(huán)保部門資質認定的單位進行最終處理必須符合國家環(huán)境和健康安全規(guī)定。處置，由專人負責并書面記錄和存檔。藥品微生物實驗室還應應當制定針對類似于帶菌培養(yǎng)物溢出的意外所操作微生物危害的安全應急預案，規(guī)范生物安全事故發(fā)生時的操作流程和方法，避免和減少緊急事件制定處理規(guī)程對人員、設備和工作的傷害和影響。如：活的培養(yǎng)物灑出必須就地處理，不得使培養(yǎng)物污染擴散。實驗室還應配備消毒劑、化學和生物學的溢出處理盒等相關裝備。
▲ 應對策略及注意事項：加入EHS要求和第三項人員配備相對應
為保證評估實驗室在每個工作日檢測結果的持續(xù)有效，連貫性和與檢測標準的一致性，實驗室應制定對所承擔的工作進行連續(xù)評估的程序。實驗室應制訂質量控制程序和計劃，對內部質量控制活動的實施內容、方式、責任人及結果評價依據(jù)作出明確的規(guī)定。質量控制計劃應盡可能覆蓋實驗室的所有檢測人員和所有檢測項目。對于藥品微生物檢測項目，實驗室應可定期對實驗環(huán)境的潔凈度、培養(yǎng)基的適用性、滅菌方法、菌株純度和活性（包括性能）、試劑的質量等進行監(jiān)控并詳細記錄。實驗室應定期對檢測使用標準樣品（如需氧菌總數(shù)標準樣品等）、質控樣品或用標準菌株人工污染的樣品等開展內部質量控制，并根據(jù)工作量、人員進行技術考核?？梢酝ㄟ^加標試樣的使用、平行實驗和參加水平、能力驗證等方法使每個檢測人員所檢測項目的可變性處于控制之下，以 保證檢驗結果的一致性。實驗室應對重要的檢驗結果、外部評審等情況明確規(guī)定質控頻次。在實施人員比對、設備如自動化檢驗儀器等進行比對比對和方法比對時，要選取均勻性和穩(wěn)定性符合要求的樣品進行。
▲ 應對策略及注意事項：從生產(chǎn)過程控制延伸到檢驗過程控制，為調查的可追溯性提供便捷。
外部質量評估：實驗室應對評估結果進行分析，適時改進實驗結果的可靠性依賴于試驗嚴格按照標準操作規(guī)程進行，而標準操作規(guī)程應指出如何進行正確的試驗操作。為保證數(shù)據(jù)完整性，實驗記錄應包含所有關鍵的實驗細節(jié)，以便確認數(shù)據(jù)的完整性確?？芍貜驮搶嶒炇一顒印?/span>
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
實驗室原始記錄至少應包括以下內容：實驗日期、檢品名稱、實驗人員姓名、標準操作規(guī)程編號或方法、實驗結果、偏差（存在時）、實驗實驗參數(shù)（所使用的如環(huán)境、設備、菌種、培養(yǎng)基和批號以及培養(yǎng)溫度等）、主管/復核人簽名。實驗記錄寫錯時，用單線劃掉并簽字。原來可以是紙質的，也可以是電子的。實驗記錄的修改應可追溯到前一個版本，并能保存原始及修改后的數(shù)據(jù)和文檔，包括修改日期、修改內容和修改人員。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
歸檔的數(shù)據(jù)不能抹去或被覆蓋。所有實驗室記錄應以文件形式應確保安全。電子數(shù)據(jù)應定期備份，其備份及恢復流程必須經(jīng)過驗證。紙質數(shù)據(jù)應便于查閱。數(shù)據(jù)的保存并防止意外遺失， 記錄應存放在特定的地方并有登記期限應滿足相應規(guī)范要求，并建立數(shù)據(jù)銷毀規(guī)程，數(shù)據(jù)的銷毀應經(jīng)過審批。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
樣品檢驗應有重試的程序，如果依據(jù)分析調查結果發(fā)現(xiàn)試驗有錯誤而判實驗結果無效。那么這種情況必須記錄。實驗室也必須認可復試程序，，應進行重試。如果需要，可按相關規(guī)定重新抽樣，但抽樣方法不能影響不符合規(guī)定結果的分析調查。上述情況應保留相關記錄。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
檢驗過程出現(xiàn)與微生物相關的不合規(guī)范的數(shù)據(jù)，均屬于微生物數(shù)據(jù)偏差（Microbial Data deviation, MDD）。對實驗室偏差數(shù)據(jù)的調查，有利于持續(xù)提高實驗室數(shù)據(jù)的可靠性。所有程序和支持文件，應保持現(xiàn)行有效并易于人員取閱。涉及生物安全的操作現(xiàn)場應防止文件被污染。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
9204 微生物鑒定指導原則
本指導原則為非無菌藥品微生物限度控制菌檢查中疑似菌的鑒定，以及藥物原料、輔料、制藥用水、中間體中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品和環(huán)境等中檢出微生物的鑒定提供指導。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
藥典通則通用技術要求相應章節(jié)中對檢出微生物的鑒定做了明確規(guī)定，如“非無菌產(chǎn)品的微生物檢查：控制菌檢査（通則1106)”中選擇培養(yǎng)基或指示培養(yǎng)基上發(fā)現(xiàn)的疑似菌落需進行鑒定
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
無菌產(chǎn)品的控制菌檢査一般應達到種屬藥典規(guī)定的水平；無菌試驗結果陽性和、無菌生產(chǎn)模擬工藝（如培養(yǎng)基模擬灌裝）失敗、環(huán)境嚴重異常事件時，對檢出的微生物鑒定至少達到種屬水平，必要時需達到菌株水平。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
未知菌鑒定時通過與微生物鑒定系統(tǒng)中的標準參考微生物(模式菌株等、標準菌株或經(jīng)確認的菌株）的特征（基因型和/或表型）相匹配來完成。如果數(shù)據(jù)庫中沒有此模式對應的菌株信息，就無法獲得正確的鑒定結果
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
常見的初篩試驗包括革蘭染色、芽孢形態(tài)觀察，染色、鏡檢觀察染色結果和細胞形態(tài)（或氫氧化鉀拉絲試驗）、重要的生化反應等
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
目前已有的基于碳源利用和生化反應特征化學分類的鑒定方法在進行結果判斷時需借助于系統(tǒng)自身的鑒別鑒定數(shù)據(jù)庫單獨的表型鑒定結果就能給出充足一定的信息幫助調查人員進行深入調查所以DNA-DNA雜交、聚合酶鏈式反應、1 6S rR N A序列和18S rRNA序列、多位點，DNA探針、DNA-DNA雜交，多為點序列分型、焦磷酸測序、D N A探針和核糖體分型分析核糖體分型分析，16S核糖體RNA(16S ribosomal RNA)核酸測序、18S核糖體RNA（18S ribosomal RNA)核酸測序、間轉錄間隔區(qū)（Internal transcribed spacer,ITS）核酸測序和全基因組合測序等基因型微生物鑒定方法理論上更值得信賴。基因鑒定法不但技術水平需要保證，還需要昂貴的分析設備和材料，通常僅在關鍵在無菌檢查結果陽性、非無菌藥品控制菌檢查中疑似菌的鑒定、環(huán)境監(jiān)控異常、偏差調查、培養(yǎng)基模擬灌裝失敗等微生物調查中使用，如產(chǎn)品不合格調查。若使用，方法必須經(jīng)過確認。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
表2 系統(tǒng)發(fā)育典型的分析方法是通過比較細菌16S
rRNA或真菌18S rRNA基因的部分ITS區(qū)域堿基序列來實現(xiàn)，即經(jīng)過聚合酶鏈反應（PCR)進行基因擴增、電泳分離擴增產(chǎn)物、以雙脫氧鏈終止法進行堿基測序，然后與經(jīng)驗證過的專用數(shù)據(jù)庫或利用公共的數(shù)據(jù)庫(不一定經(jīng)過驗證)進行比對
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
表2微生物分類學的基因型/系統(tǒng)發(fā)育的特征基因型：DNA-DNA雜交、DNA堿基比例（如G+C)、核酸序列、限制性酶切片段圖譜和DNA探針 系統(tǒng)發(fā)育結構：16SrRNA序列和18SrRNA序列、26SrRNA序列、ITS區(qū)基序、 全基因組序列該方法經(jīng)過樣品收集、核酸提取、目的片段擴增、雜交和檢測等步驟對所用的微生物鑒定系統(tǒng)的鑒定結果應進行評估，同時還應考慮其一致性水平，合適的微生物鑒定系統(tǒng)，試驗菌株與模式參考微生物的一致性水平通常應大于90%一般而言，微生物親緣關系同源性小于或等于97%被認定為不同的屬，那些親緣關系同源性小于或等于99%被認定為不同的種
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
細菌16SrDNArRNA基因核酸序列和真菌的18SrDNA為各自的ITS核酸序列在結構與功能上具有高度保守序列區(qū)域，對種水平的鑒定是非常有用的，但不足以區(qū)分親緣關系近的不同種或同種中的不同株。與此相反，性，是微生物核酸測序鑒定和分類中得廣泛應用的DNA特征性核酸序列之一，方法易標準化，鑒定結果可以滿足一般菌株鑒定的要求。限制性核酸內切酶進行酶解的Southern雜交是能有效地顯示兩個株之間的差異。如果帶型表現(xiàn)的完全相同則僅能說明限制性核酸內切酶在兩株菌根據(jù)菌株基因組的那個DNA中的特定區(qū)域是否具有相似的酶切位點，要證明兩株菌是同一株時應該包括兩個或更多不同限制性核酸是否可得到一致的酶切雜交譜帶，進行菌株的鑒定和分類，適用于菌株之間的同源性分析。脈沖場凝膠電泳是根據(jù)菌株基因組DNA中限值性內切酶的酶解物，每個內切酶都可得到一定的DNA區(qū)域的譜帶，所有來自兩株菌的譜帶都必須完全一致。如脈沖場電泳等，就是利用此原理后條帶的數(shù)量和大小，進行菌株分型的技術手段，應用于菌株之間的同源性分析時，結果較限制性核酸內切酶酶解的方法更準確。全基因組核酸測序可以得到菌株核酸水平的全部遺傳信息，通過核酸測序的比對分析，進行菌株的鑒定、分析與溯源，結果更加客觀、準確，是溯源分析技術的發(fā)展趨勢。在區(qū)分的同源性高的不同種或同種中的不同株時，應根據(jù)需要，采用適宜的基因型鑒定方法或采用多種方法聯(lián)用，對鑒定結果進行確認。
▲ 應對策略及注意事項：工作不涉及無法給出建議
9205 藥品潔凈實驗室微生物監(jiān)測和控制指導原則
藥品潔凈實驗室是指用于藥品無菌或微生物檢驗用的潔凈實驗室區(qū)域、隔離系統(tǒng)及其他受控環(huán)境。潔凈實驗室若有超凈工作臺、空氣調節(jié)系統(tǒng)等的關鍵設備發(fā)生重大變化時應重新進行參數(shù)測試。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
表1 各級別潔凈環(huán)境物理參數(shù)建議標準及最長監(jiān)測周期 潔凈區(qū)壓差、溫度和相對濕度最長監(jiān)測周期，壓差每周6個月/次，溫度每次實驗6個月/次，相對濕度每次實驗6個月/次
▲ 應對策略及注意事項：關于壓差、溫濕度的監(jiān)測頻次放寬
藥品潔凈實驗室應定期進行微生物日常監(jiān)測，和定期監(jiān)測，日常監(jiān)測一般包括壓差、溫度、相對濕度等；定期監(jiān)測應在風險評估的基礎上建立潔凈環(huán)境監(jiān)測計劃。定期監(jiān)測內容包括物理參數(shù)、非生物活性的空氣懸浮粒子和有生物活性的微生物監(jiān)測，其中微生物監(jiān)測包括環(huán)境浮游菌和沉降菌監(jiān)測，及關鍵的檢測臺面、人員操作服表面及5指手套等的微生物檢測。當潔凈區(qū)有超凈工作臺、空氣調節(jié)系統(tǒng)等關鍵設備發(fā)生重大改變時應重新進行監(jiān)測；當微生物監(jiān)測結果或樣品測定結果產(chǎn)生偏離，經(jīng)評估潔凈區(qū)可能存在被污染的風險時，應對潔凈區(qū)進行清潔消毒后重新進行監(jiān)測。
▲ 應對策略及注意事項：需要修改相關文件，以滿足要求
懸浮粒子監(jiān)測1 懸浮粒子監(jiān)測方法 除取樣點的選擇和數(shù)量取樣量和取樣時間外，藥品潔凈實驗室懸浮粒子的監(jiān)測參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行。2 取樣點的選擇和數(shù)量 取樣點的選擇應具有代表性，應考慮潔凈室布局、 設備配置和氣流系統(tǒng)的特點，可以根據(jù)風險情況在最少取樣點數(shù)量基礎上增加取樣點。
▲ 應對策略及注意事項：潔凈區(qū)懸浮粒子采樣點變化，與國標對接統(tǒng)一標準 1微生物監(jiān)測方法
1. 微生物監(jiān)測方法藥品潔凈實驗室懸浮粒子的監(jiān)測《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮粒子的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行。沉降菌的監(jiān)測照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行；浮游菌的監(jiān)測照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測試方法》的現(xiàn)行國家標準進行,浮游菌采樣器可選擇撞擊式采樣器或濾膜式采樣器等。
▲ 應對策略及注意事項：浮游菌采樣器進行了相對明確規(guī)定
2、接觸碟法和擦拭法采用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和時間同浮游菌或沉降菌監(jiān)測。表面菌測定應在實驗結束后進行。環(huán)境浮游菌、沉降菌及表面微生物監(jiān)測用培養(yǎng)基一般采用胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基（TSA），必要時可加入適宜的中和劑。當監(jiān)測結果有疑似真菌或考慮季節(jié)因素影響時，可增加沙氏葡萄糖瓊脂 培養(yǎng)基(SDA)。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
3. 監(jiān)測頻次及項目 在藥品潔凈實驗室監(jiān)控中，監(jiān)測頻次及監(jiān)測項目建議按表224進行。如果出現(xiàn)連續(xù)超過糾偏限和警戒限、關鍵區(qū)域內發(fā)現(xiàn)有污染微生物存在、空氣凈化系統(tǒng)進行任何重大的維修、消毒規(guī)程改變、設備有重大維修或增加、潔凈室（區(qū)）結構或區(qū)域分布有重大變動、引起微生物污染的事故、日常操作記錄反映出傾向性的數(shù)據(jù)時應考慮修改監(jiān)測頻次重新評估監(jiān)測程序的合理性。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
223微生物監(jiān)測標準各潔凈級別空氣懸浮粒子的標準見表3.各潔凈級別環(huán)境微生物監(jiān)測的動態(tài)標準見表445①表中各數(shù)值均為各個取樣點的平均值；測定值；③如果試驗時間少于4小時，則仍應使用表中的限度。表5注解中③A級環(huán)境的樣品，正常情況下應無微生物污染。561數(shù)據(jù)分析 應當對日常環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析和回顧，通過收集的數(shù)據(jù)和趨勢分析，總結和評估潔凈實驗室是否受控，評估警戒限和是否合適，評估所評估及所采取的糾偏措施是否合適。恰當。應當正確評估微生物污染，不僅僅關注微生物數(shù)量和種類，更應關注微生物污染檢出的頻率，往往通常在一個采樣周期內同一環(huán)境中多點發(fā)現(xiàn)微生物污染，可能預示著風險增加，應仔細評估。幾個位點同時有污染的現(xiàn)象也可能由不規(guī)范的采樣操作引起，所以在得出環(huán)境可能失控的結論之前，應仔細回顧采樣操作過程。在污染后的幾天對環(huán)境進行重新采樣對于調查污染原因意義不大，因為采樣過程不具有可重復性。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
為了保證藥品潔凈實驗室環(huán)境維持適當?shù)乃剑?/span>并處于受控狀態(tài)，除應保持空調系統(tǒng)的良好運行狀態(tài)，對設施進行良好維護外，潔凈室內人員應嚴格遵守良好的行為規(guī)范，并定期進行環(huán)境監(jiān)控，減少人員干預比檢測更有效。其次是通過 有效控制人員和物品的移動，適當?shù)目刂茰囟群蜐穸取?/span>監(jiān)測，微生物控制措施還包括良好的清潔和衛(wèi)生處理，應定期對藥品潔凈實驗室進行清潔和消毒，應當監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，并在規(guī)定的有效期內使用，A/B級潔凈區(qū)應當使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。所采用的化學消毒劑應經(jīng)過驗證或有證據(jù)表明其消毒效果，其種類應當多于一種，并定期進行更換以防止產(chǎn)生耐受菌株。不得用紫外線消毒代替化學消毒。必要時，可采用氣體、熏蒸等適宜的方法降低潔凈區(qū)的衛(wèi)生死角的微生物污染，并對熏蒸劑消毒劑的殘留水平進行驗證。
▲ 應對策略及注意事項：基本無影響
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